Utrechtse wetenschappers hebben een techniek ontwikkeld om met lichtstralen uit een gel met cellen nieuwe mini-organen te maken. Een grote stap naar het vervangen van proefdieren voor medicijnonderzoek en op langere termijn voor de transplantiegeneeskunde.

 

Inspirerende Ingenieurs
Hoofdonderzoeker Riccardo Levato uit dit artikel is één van de sprekers tijdens het event Inspirerende Ingenieurs, dat op zondag 2 oktober plaatsvindt bij KIVI in Den Haag. Kom ook luisteren naar de toonaangevende ingenieurs van Nederland tijdens dit gratis toegankelijke evenement, dat onderdeel is van het Weekend van de Wetenschap. Aanmelden kan hier.

 

‘Elke voldoende geavanceerde technologie is niet te onderscheiden van magie.’ De bekende uitspraak van sciencectionschrijver Arthur C. Clarke is zeker van toepassing op een 3D-printtechnologie die is ontwikkeld aan het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMC Utrecht) en Universiteit Utrecht.

In een van de laboratoria daar staat achter een verduisterend gordijn een optische tafel vol met lenzen, spiegeltjes en een grote laser. De ster van de show is een reageerbuisje met een doorzichtige gel erin, dat snel ronddraait (zie illustratie). Bij elke volledige omwenteling van het buisje beeldt de laser duizend verschillende tweedimensionale patroontjes af in de gel; steeds vanuit een andere hoek. Waar het licht komt, hardt de gel uit en na een seconde of twintig verschijnt een vaste, driedimensionale vorm die in de gel drijft. De gel die dan niet heeft gereageerd, kan zo worden weggespoeld. Wat overblijft: een mini-orgaan.
 

3D-bioprinten

Dit is het werk van de onderzoeksgroep van Riccardo Levato. Recent leidde de universitair hoofddocent bij het UMC Utrecht en Universiteit Utrecht De Ingenieur rond. De rode draad: de beloftevolle toekomst van 3D-bioprinten. Daarmee wordt dus niet gedoeld op het 3D-printen wat we al jaren kennen van het printen van plastic voorwerpen, maar op het printen met met cellen en stoffen die het lichaam accepteert. Levato leidt een groep wetenschappers van verschillende disciplines, van werktuigbouwers tot biologen en van fysici tot materiaalkundigen die alles van gels weten.

 

Riccardo Levato (links) in overleg met een van zijn medewerkers. Foto: Regenerative Medicine Utrecht / UMC Utrecht

 

Doorzichtige cellen

De beschreven techniek met het ronddraaiende reageerbuisje heet 3D volumetric printing en is bedacht in de Verenigde Staten. Levato en collega’s werken er sinds 2019 mee. Onderzoekers in Zwitserland verbeterden de techniek met lasers tot een hogere resolutie. In Utrecht bedachten ze een lichtbron die niet in het ultraviolet zit en niet te intensief is, zodat cellen in de gel niet worden beschadigd.

In Utrecht halen ze trouwens nog een knappe truc uit. Omdat het volumetrische printen afhankelijk is van lichtstralen die overal in de vloeistof moeten kunnen komen, zijn de aanwezige cellen eigenlijk maar lastpakken, want ze blokkeren het licht. De onderzoekers vonden een oplossing in het stofje iodixanol, dat de cellen tijdelijk doorzichtig maakt. Dan gaat het licht er gewoon doorheen en kan het ‘lichtprinten’ doorgaan. Het stofje is niet schadelijk voor cellen en na het printen weer te verwijderen.
 

Dit artikel verscheen eerder in De Ingenieur van juli 2022. Interessant? Neem eens een proefabonnement van drie nummers voor 25 euro.


Minilever

Waar deze verfijnde maaktechnologie allemaal voor kan dienen, laat een van Levato’s onderzoekers zien. Op een beeldscherm toont ze een driedimensionale vorm die een stukje lever voorstelt. De zich herhalende, poreuze structuur met echte levende levercellen erin is in feite een doorontwikkeling van de bekende organoïden, gekweekte mini-orgaantjes, waaraan veel onderzoek wordt gedaan bij het Regenerative Medicine Center Utrecht, waar UMC Utrecht, Hubrecht Instituut en Universiteit Utrecht samenwerken.

‘Tot nu toe waren organoïden willekeurige klompjes met cellen. De zoektocht is gericht op de ideale wiskundige vorm waarbij de cellen op een optimale manier het bloed van afvalstoffen ontdoen’, legt Levato uit.
 

Schematische weergave van 3D volumetric printing. Bron: Nunez Bernal et al. Advanced Materials, 2019. Klik op de figuur voor een vergroting.

 

Medicijnen testen

Zo’n geprinte minilever kan verschillende doelen dienen. Ten eerste om nieuwe medicijnen op te testen, waardoor er minder of geen proefdieren meer nodig zijn. Wat verder in de toekomst ligt de toepassing dat op deze manier een stuk lever ge-3D-print kan worden voor transplantatie.

Levato: ‘Als de lever van de patiënt niet meer goed functioneert, kan een stuk gefabriceerde lever een deel van diens functies overnemen.’ Hij koos speciaal voor dit orgaan omdat de lever zich van alle organen het beste leent om te worden ge-3D-print. ‘De lever bestaat uit weefsel dat gemakkelijker te manipuleren is dan bijvoorbeeld hartweefsel’, stelt Levato.

In Utrecht wordt gewerkt met echte weefsels van patiënten, maar die worden na opkweken nog niet teruggezet in het lichaam; in de toekomst is dat wel de bedoeling. Op weg daarnaartoe zullen eerst proeven plaatsvinden op dieren. Voordat het 3D-printen van een stukje lever ver genoeg is ontwikkeld voor klinische proeven met mensen, zijn we vijf tot tien jaar verder, schat Levato in.

 

Bioprinten van verschillende weefsels
Onderzoekers zetten 3D-printen in bij onderzoek naar verschillende weefsels. Zo kreeg Riccardo Levato zelf een Europese subsidie voor onderzoek naar beenmerg. En zijn hoogleraar in Utrecht, Jos Malda, werkt aan het kniegewricht, met name aan het oplossen van osteoartritis. Nu krijgen mensen soms nog een nieuwe knie, van metaal en kunststof, maar in de toekomst zou dat een levende knie moeten zijn, want die gaat langer mee. Er is dan minder vaak een nieuwe operatie nodig.
Printen van huid is ook mogelijk. In Frankrijk wil het bedrijf Poietis samen met de Zuid-Franse Université d’Aix-Marseille hier nog dit jaar klinische proeven mee beginnen. Deze innovatie zou een behoorlijke vooruitgang kunnen betekenen bij de behandeling van patiënten die een huidtransplantaat nodig hebben, bijvoorbeeld wanneer ze ernstige brandwonden hebben opgelopen. Het idee is dat huidcellen van de patiënt zelf worden opgekweekt, waarna een bioprinter er vervolgens een weefsel van print dat precies past op de wond. Het printen van huid, gemaakt van de eigen cellen van de patiënt, zou zo het werk van de chirurg een stuk eenvoudiger maken en daarnaast is het weghalen van grote stukken donorhuid bij de patiënt voortaan overbodig.

 

Alvleesklier

Er zijn meer organen die in de belangstelling staan om met 3D-printen te worden nagemaakt. Zo leidt Levato het Europese onderzoeksproject ENLIGHT. Doel van het project is om via 3D-volumetrisch printen een stukje van een werkende alvleesklier na te maken. Daarin zitten de eilandjes van Langerhans, cellen die belangrijke hormonen produceren voor het reguleren van de bloedsuikerspiegel.

Maar die eilandjes moeten wel van voedingsstoffen worden voorzien. Daarvoor gaan de deelnemers aan ENLIGHT proberen om een structuur van adertjes te printen. Rond 2025 hopen de onderzoekers zo een compleet en werkend stukje alvleesklier te hebben.

Dat gaat eerst dienen om nieuwe diabetesmedicijnen op te testen, maar op de langere termijn kan geprint alvleesklierweefsel wellicht patiënten helpen bij wie de alvleesklier niet goed meer functioneert. Nu wordt soms weefsel van andere mensen getransplanteerd in een patiënt, maar van dat donorweefsel is te weinig beschikbaar.

 

De gel met cellen erin wordt lokaal bestraald, waarna een deel uithardt. Illustratie: Sammy Florczak, UMC Utrecht.


Dierproeven verminderen

Een andere belangrijke motivatie voor het werk dat Levato en collega’s doen is om het aantal dierproeven te verminderen, en er op termijn misschien wel helemaal mee te kunnen stoppen. ‘Als je weet dat misschien maar 10 procent van alle kandidaatstoffen voor nieuwe medicijnen in productie worden genomen, besef je dat er nu nog veel dierproeven nodig zijn. Daar willen we vanaf. Daarom printen wij weefselmodellen die zo goed mogelijk, en steeds beter, lijken op echte organen.’ Dan kunnen de kandidaatstoffen daarop worden getest, in plaats van op een dier.
 

Weefsels

Het langetermijndoel is het produceren van weefsels – en misschien wel ooit hele organen – voor transplantatie. Er is voor allerlei organen een tekort aan donoren en technologie kan hierbij mogelijk helpen. Daarbij is het wel zaak de verwachtingen niet al te hoog op te kloppen, benadrukt Levato. ‘Je leest regelmatig optimistische berichten in de krant, dat er bijvoorbeeld een hart is geprint. Maar die berichtgeving is vaak te kort door de bocht. Daar moeten we mee oppassen, want dat geeft patiënten valse hoop. Zover zijn we echt nog niet.’

 

Twee soorten printers
Bij het bouwen van levende weefselstructuren gebruikt de groep van Levato grofweg twee soorten printers. De ene methode staat beschreven in het hoofdartikel 3D volumetric printing: een gel van alle kanten belichten waardoor na twintig seconden een driedimensionale structuur ontstaat met levende cellen erin. De tweede printtechniek heeft veel weg van de gewone 3D-printer gebaseerd op extrusie: het uit een spuitmondje persen van een gel met levende cellen erin. Voordeel is dat op deze manier meerdere materialen in een keer kunnen worden geprint. Wel gaat dit veel langzamer dan het volumetrische printen en kunnen cellen hierbij last hebben van afschuifspanningen die optreden wanneer ze door de smalle naald worden geperst. Ook is dit traditionele printen veel minder precies: het printen met licht haalt een resolutie van micrometers.

 

Dit artikel verscheen eerder in De Ingenieur van juli 2022. Interessant? Neem eens een proefabonnement van drie nummers voor 25 euro.